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La période d’incubation (temps entre le contact et l’apparition des symptômes) varie habituellement entre 10 et 90 jours. Les symptômes peuvent passer inaperçus ou être mal reconnus, et il peuvent même ne pas se manifester du tout. Lorsqu’ils sont présents, les symptômes se manifestent en trois stades:
Trois à quatre semaines après le contact, un chancre (ulcère très superficiel, à bords réguliers, dont la base est enflée et qui peut mesurer jusqu’à 1 cm de diamètre) apparaît au site d’entrée du microbe (bouche, pénis, vagin ou anus). Le chancre ne cause généralement pas de douleur et peut être associé à des ganglions (petites bosses non douloureuses) dans les aines. C’est par contact direct avec ce chancre que l’infection se transmet. La guérison du chancre se produit spontanément (sans traitement) en 3 à 8 semaines. Cependant, l'individu reste contagieux et le test sanguin de dépistage est souvent négatif à ce stade.
Non traitée, la syphilis évolue et quelques semaines (de six semaines à six mois) plus tard, des rougeurs apparaissent sur la peau et les muqueuses, accompagnées de fièvre, de fatigue, de maux de tête et de douleurs musculaires. Ces symptômes disparaissent d'eux-mêmes sans traitement. La syphilis passe alors dans une phase de latence. C’est une période dite « silencieuse » pendant laquelle l’infection évolue sans manifestation aucune. Seul un test de sang peut révéler la présence du microbe. La personne demeure contagieuse. Le test sanguin sera généralement positif à ce stade, mais peut être faussement négatif chez les individus infectés par le VIH.
Après plusieurs années, parfois 10 à 30 ans, des complications sérieuses peuvent affecter la peau, les os, ainsi que les organes vitaux tels que le système nerveux et le système cardio-vasculaire.